Характерный алкалоид

АЛКАЛОИДЫ. C древнейших времен человек использовал алкалоиды как лекарства, яды и колдовские зелья, однако структура многих из этих соединений была определена относительно недавно. Термин «алкалоид» («похожий на щелочь») был предложен в 1819 фармацевтом В.Мейснером. Первое современное определение (1910), данное Э.Винтерштейном и Г.Триром, описывает алкалоид в широком смысле как азотсодержащее вещество основного характера растительного или животного происхождения; при этом истинный алкалоид должен удовлетворять четырем условиям: 1) атом азота должен быть частью гетероциклической системы; 2) соединение должно иметь сложную молекулярную структуру; 3) оно должно проявлять значительную фармакологическую активность и 4) иметь растительное происхождение.

К настоящему времени выделено свыше 10 000 алкалоидов разнообразных структурных типов, что превышает число известных соединений любого другого класса природных веществ. Неудивительно, что классическое определение Винтерштейна – Трира устарело: соединения, рассматриваемые большинством химиков и фармакологов как алкалоиды, не отвечают всем его требованиям. Например, колхицин и пиперин не имеют основного характера, в то же время колхицин и такие -фенилэтиламины, как мескалин, не являются гетероциклами:

Сложность структуры – слишком расплывчатое понятие, чтобы входить в определение: то, что сложно для одних химиков, кажется простым для других. Фармакологическая активность – неудачный критерий, поскольку многие вещества проявляют ее, если присутствуют в достаточных дозах. Если включить ее в определение, придется оговорить уровень доз. Многие вещества со структурой классических алкалоидов получены из материалов нерастительного происхождения – тканей животных, грибов (в том числе плесневых), бактерий. Так что новое определение понятия «алкалоид», с одной стороны, должно охватывать возможно большее число соединений, относимых к алкалоидам большинством исследователей, а с другой – исключать такие классы природных азотсодержащих соединений, как алифатические амины, аминокислоты, аминосахара, белки и пептиды, нуклеиновые кислоты, нуклеотиды, птерины, порфирины и витамины. Следующее определение, предложенное У.Пельтье, отвечает этим условиям и поэтому получило широкое признание: алкалоид – это циклическое органическое соединение, содержащее азот в отрицательной степени окисления и имеющее ограниченное распространение среди живых организмов.

Требование наличия циклического фрагмента в структуре молекулы исключает из списка алкалоидов простые низкомолекулярные производные аммония, а также циклические полиамины, такие, как путресцин H2N(CH2)4NH2, спермидин H2N(CH2)4NH(CH2)3NH2 и спермин H2N(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2. В то же время требование наличия азота в отрицательной степени окисления (с.о.) обусловливает включение в список алкалоидов аминов (с.о. –3), аминоксидов (–1), амидов (–3) и четвертичных аммониевых солей (–3), но исключает нитро- (+3) и нитрозо- (+1) соединения. При этом важно, чтобы соблюдалось условие ограниченной распространенности в живой природе, иначе почти все природные азотистые соединения пришлось бы причислить к алкалоидам. Определение алкалоидов, предложенное Пельтье, удобно в том отношении, что подтверждает отнесение к алкалоидам большинства тех соединений, которые, хотя традиционно считаются алкалоидами, должны были бы исключаться из их числа согласно классическому определению Винтерштейна – Трира. Это, например, колхицин, пиперин, -фенилэтиламины, рицинин, генцианин, буфотоксин. Поскольку структурой соединения определяется его принадлежность к алкалоидам, антибиотики соответствующей структуры (например, циклосерин, глиотоксин, митомицин С, пенициллин, стрептомицин и стрептонигрин) тоже могут быть отнесены к алкалоидам:

Историческая справка.

Начало химии алкалоидов обычно относят к 1803, когда Л.-Ш.Деронь выделил из опиума – высохшего на воздухе млечного сока снотворного (опийного) мака Papaver somniferum – смесь алкалоидов, которую он назвал наркотином. Затем в 1805 Ф.Сертюрнер сообщил о выделении морфина из опиума. Он приготовил несколько солей морфина и показал, что именно морфином обусловливается физиологическое действие опиума. Позднее (1810) Б.Гомес обработал спиртовый экстракт коры хинного дерева щелочью и получил кристаллический продукт, который назвал «цинхонино». П.Пельтье и Ж.Кавенту на фармацевтическом факультете Сорбонны (1820) выделили из «цинхонино» два алкалоида, названные хинином и цинхонином. Позднее исследователи получили более двух десятков оснований из экстрактов коры хинного дерева и растений рода ремиджия (Remijia) сем. мареновых. Между 1820 и 1850 было выделено и описано большое число алкалоидов новых разнообразных типов. Среди них аконитин из растений рода аконит (Aconitum, борец) – одно из наиболее токсичных веществ растительного происхождения; атропин – оптически неактивная форма гиосциамина и мощное мидриатическое средство (даже 410–6г вызывают расширение зрачка); колхицин – алкалоид безвременника осеннего, применяемый при лечении подагры; кониин представляет особый исторический интерес, поскольку именно он стал орудием казни Сократа в 399 до н.э., когда великий философ был вынужден выпить чашу с настоем болиголова (Conium maculatum); кодеин – близкий к морфину алкалоид, являющийся ценным обезболивающим и противокашлевым средством; пиперин – алкалоид черного перца (Piper nigrum); берберин – алкалоид из корней барбариса обыкновенного (Berberis vulgaris); стрихнин – очень ядовитый алкалоид, содержащийся в семенах чилибухи (Strychnos nux-vomica) и используемый при некоторых сердечных болезнях и для истребления грызунов; эметин содержится в корне ипекакуаны (Cephaelis ipecacuanha, рвотный корень) – рвотное и противопротозойное средство, применяется для лечения амебной дизентерии; кокаин содержится в листьях тропических растений рода Erythroxylum, главным образом в коке (E. coca), используется в медицине как местноанестезирующее средство:

Распространенность.

Распространение алкалоидов обычно ограничено определенными семействами и родами растительного царства; редки случаи, когда все или бóльшая часть членов более крупных таксономических групп содержит алкалоиды. Хотя около 40% семейств растений включает хотя бы один алкалоидоносный вид, алкалоиды были обнаружены лишь в 9% из более чем 10000 родов. Среди покрытосеменных они в изобилии встречаются в некоторых двудольных, особенно в семействах Apocynaceae (квебрахо, кора перейры, кендырь); Compositae (крестовник, амброзия); Berberidaceae (европейский барбарис); Leguminosae (ракитник, утесник, люпин); Lauraceae (розовое дерево); Loganiaceae (американский жасмин, виды Strychnos); Menispermaceae (луносемянник); Papaveraceae (мак, чистотел); Ranunculaceae (аконит, дельфиниум); Rubiaceae (хинная кора, ипекакуана); Rutaceae (цитрус, пилокарпус), Solanaceae (табак, томат, картофель, красавка, белена, дурман). Алкалоиды редко находят в тайнобрачных (споровых), голосеменных и однодольных растениях. Однако среди последних Amaryllidaceae (амарилис, нарцисс) и Liliaceae (безвременник, чемерица) являются важными алкалоидоносными семействами. Семейство маковых (Papaveraceae) необычно в том отношении, что все его виды содержат алкалоиды. Большинство растительных семейств занимают промежуточную позицию, когда не все, но часть видов какого-либо рода или близкие роды содержат алкалоиды. Так, виды родов Aconitum и Delphinium в семействе лютиковых (Ranunculaceae) содержат алкалоиды, тогда как бóльшая часть других родов того же семейства (Anemone, Ranunculus, Trollius) алкалоидов не содержат. Обычно данный род или близкие роды содержат одни и те же или структурно родственные алкалоиды; например, семь различных родов семейства паслёновых (Solanaceae) содержат гиосциамин. Простые алкалоиды часто встречаются в многочисленных и ботанически не родственных растениях, тогда как распространение более сложных алкалоидов (таких, как колхицин и хинин) обычно ограничено одним видом или родом растений, для которых содержание такого алкалоида служит отличительным признаком.

В качестве примеров соединений, которые широко известны как алкалоиды, – морфин (опийный мак, Papaver somniferum) – первый алкалоид, выделенный в чистом виде (Сертюрнер, 1805); никотин (табак, Nicotiana tabacum); стрихнин (Strychnos nux-vomica и S. ignatii); хинин (хинная корка, Cinchona); кониин (болиголов, Conium maculatum) – первый синтезированный алкалоид (А.Ладенбург, 1886). Последние три алкалоида были выделены Пельтье и Кавенту в 1819, 1820 и 1826 соответственно. Пример современного алкалоида – резерпин (раувольфия змеиная, Rauvolfia serpentina), применяемый в медицине как антигипертензивное средство и транквилизатор:

Номенклатура и классификация.

Номенклатура алкалоидов не была систематизирована – как из-за сложности соединений, так и по историческим причинам. Все названия имеют суффикс -ин и произведены разными путями: от родовых названий растений (гидрастин от Hydrastis canadensis и атропин от Atropa belladonna); от видовых названий растений (кокаин от Erythroxylon coca); от названий лекарственного растения, из которого выделен алкалоид (эрготамин от английского ergot – спорынья); от выявленной физиологической активности (морфин от Морфея – древнегреческого бога сна); от личного имени (пельтьерин назван в честь химика Пьера Жозефа Пельтье; по названию этого алкалоида названа группа алкалоидов – группа пельтьерина). Пельтье выделил ряд алкалоидов – эметин (1817), колхицин (1819), стрихнин (1819), бруцин (1820), цинхонин (1820), хинин (1820), кофеин (1820), пиперин (1821), кониин (1826), тебаин (1835) и, между прочим, зеленый пигмент растений хлорофилл, которому он дал название.

Две обычно используемые системы классифицируют алкалоиды по родам растений, в которых они встречаются, или на основании сходства молекулярной структуры. Классы алкалоидов, члены которых объединены по источнику выделения, – это алкалоиды аконита, аспидоспермы, хинного дерева, спорыньи, эфедры, ибоги, ипекакуаны, люпина, опийного мака, раувольфии, крестовника, картофеля, стрихноса (рвотного ореха) и иохимбе. Химическая классификация основана на особенностях молекулярного азотно-углеродного скелета, общих для членов данной группы алкалоидов. Главные структурные классы включают пиридиновые (никотин), пиперидиновые (лобелин), тропановые (гиосциамин), хинолиновые (хинин), изохинолиновые (морфин), индольные (псилоцибин, активное начало мексиканских галлюциногенных грибов, резерпин и стрихнин), имидазольные (пилокарпин), стероидные (томатидин из томатов), дитерпеноидные (аконитин), пуриновые (кофеин из чая и кофе, теофиллин из чая и теобромин из чая и какао) алкалоиды:

Биогенез.

Одна из наиболее захватывающих и увлекательных сторон химии алкалоидов – это их синтез в растениях. В течение последних десятилетий химики предложили много биогенетических схем синтеза различных алкалоидов. Большая часть этих схем основана на мысли, что алкалоиды образуются из относительно простых предшественников, например, фенилаланина, тирозина, триптофана, гистидина, ацетатных и терпеновых остатков, метионина и других аминокислот, таких, как антраниловая кислота, лизин и орнитин. Структуры большинства алкалоидов можно вывести теоретически из таких простых предшественников, используя немногие хорошо известные химические реакции. Несколько простых алкалоидов были синтезированы из производных аминокислот в физиологических условиях с применением таких биогенетических концепций. С помощью радиоактивных меток эти теории были подвергнуты экспериментальной проверке.

Биосинтетические исследования алкалоидов включают введение меченых предшественников в растения с последующим (после надлежащего периода роста) выделением алкалоидов. Полученные алкалоиды подвергают последовательным реакциям расщепления, чтобы определить положение меченых атомов. Этот метод продемонстрировал, что тебаин, кодеин и морфин последовательно образуются в растении из тирозина:

Сходные эксперименты продемонстрировали, что многие другие алкалоиды (никотин, гиосциамин, пеллотин, папаверин, колхицин, грамин) синтезируются из аминокислот. В настоящее время произошел качественный скачок в исследованиях биогенеза алкалоидов: в растительную систему биосинтеза успешно вводят не только аминокислоты, ацетаты и мевалонолактон, но и в некоторых случаях большие промежуточные соединения.

Функции алкалоидов

в растениях не вполне понятны. Возможно, алкалоиды – это побочные продукты обмена веществ (метаболизма) в растениях, или они служат резервом для синтеза белков, химической защитой от животных и насекомых, регуляторами физиологических процессов (роста, обмена веществ и размножения) или конечными продуктами детоксикации, обезвреживающей вещества, накопление которых могло бы повредить растению. Каждое из этих объяснений может быть справедливым в конкретных случаях, однако 85–90% растений вовсе не содержат алкалоидов.

Фармакологическая активность

алкалоидов изменяется в широких пределах в зависимости от структуры. Среди них имеются обезболивающие средства и наркотики (морфин, кодеин); мощные стимуляторы центральной нервной системы (стрихнин, бруцин), мидриатические (т.е. расширяющие зрачок) средства (атропин, гиосциамин) и миотические (т.е. суживающие зрачок) средства (физостигмин, пилокарпин). Некоторые алкалоиды обнаруживают адренергическую активность, возбуждают симпатическую нервную систему, стимулируют сердечную деятельность и повышают кровяное давление (эфедрин, эпинефрин). Другие – снижают кровяное давление (резерпин, протовератрин А). Благодаря своей физиологической активности многие алкалоиды, будучи сильными ядами, находят применение в медицине.

Атропин

– оптически неактивная форма гиосциамина, широко применяется в медицине как эффективный антидот при отравлениях антихолинэстеразными веществами, такими, как физостигмин и фосфорорганические инсектициды. Он эффективно снимает спазмы бронхов, расширяет зрачок и т.д. Токсические дозы вызывают нарушение зрения, подавление слюноотделения, расширение сосудов, гиперпирексию (повышение температуры), возбуждение и состояние делирия (помрачения сознания).

Винбластин и винкристин.

Барвинок (Catharanthus roseus, ранее известный как Vinca rosea) содержит множество сложных алкалоидов, среди которых мощные противораковые средства винбластин и винкристин. Поскольку концентрация активных алкалоидов в барвинке ничтожна, для их промышленного получения необходимы огромные количества растительного сырья. Так, для выделения 1 г винкристина нужно переработать 500 кг корней. Винбластин применяется для лечения различных форм рака и особенно эффективен при болезни Ходжкина (лимфогранулематоз) и хорионкарциноме. Винкристином лечат острую лейкемию, а в комбинации с другими препаратами – лимфогранулематоз.

Кодеин

– самый распространенный опийный алкалоид. Его можно выделить из опиума (от 0,2 до 0,7%), приготовить метилированием морфина или восстановлением и деметилированием тебаина. Кодеин – наркотический анальгетик и противокашлевое средство. Он менее токсичен и в меньшей степени вызывает привыкание, чем морфин.

Колхицин

выделен из клубнелуковиц и семян различных видов Colchicum, обычно Colchicum autumnale (безвременник осенний). Это нейтральный алкалоид, используемый для лечения подагры и для получения клеток растений с удвоенным набором хромосом.

Кокаин

получают из листьев коки (Erythroxylum coca) или синтезируют из экгонина, выделяемого из растительного сырья. Это мощный местный анестетик, он входит в микстуру Бромптона, которая используется для смягчения жестоких болей, сопровождающих последнюю стадию рака. Его стимулирующее действие на ЦНС уменьшает седативный эффект и ослабление дыхания от применения морфина или метадона, используемых в качестве наркотических анальгетиков в составе микстуры Бромптона. Привыкание к кокаину наступает очень быстро. Он включен в список веществ, подлежащих особо тщательному контролю. См. также КОКАИН.

Кофеин

содержится в кофе, чае, какао, коле и матé (парагвайский чай). В составе многих напитков его потребляют миллионы людей во всем мире. Кофеин обычно извлекают из чая, чайной пыли, чайных отходов или выделяют возгонкой при поджаривании кофе. Его также можно синтезировать из теобромина. Кофеин оказывает возбуждающее действие на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы, используется для стимуляции сердечной деятельности, дыхания и как противоядие при отравлении морфином и барбитуратами. Он входит в состав продуктов с торговыми названиями эмпирин, фиоринол, кафергот, виграин. См. также КОФЕИН.

Лобелин

содержится в лобелии (Lobelia inflata) и обладает действием, сходным с действием никотина. По этой причине его вводят в состав таблеток, облегчающих отвыкание от курения. В малых дозах способен возбуждать дыхание, в связи с чем его применяют в случаях удушения, отравления газами, т.е. когда нужно стимулировать дыхание. Большие дозы, наоборот, парализуют дыхание.

Мескалин

содержится в лофофоре Уильямса (Lophophora williamsii, мексиканское название – пейот или мескаль) сем. кактусовых и является галлюциногеном. Пейот издавна использовался в обрядах мексиканских и американских индейцев. Поедание пейота вызывает расширение зрачка, сопровождаемое необычным и причудливым восприятием цвета. Мигающие огни и изменчивые образы характеризуют начальную стадию видений. Затем цвета блекнут, человек становится вялым и засыпает. Мескалин проявляет то же действие, что и необработанный растительный материал.

Морфин

является важнейшим опийным алкалоидом. Его экстрагируют из высушенного млечного сока, выступающего из надрезов на незрелой головке опийного мака (Papaver somniferum). Морфин содержит фенольную и спиртовую гидроксильные группы. Он представляет собой наркотический анальгетик и применяется для обезболивания. Однако длительное его употребление приводит к привыканию и вызывает тошноту, рвоту, запоры.

Никотин.

Этот жидкий алкалоид в чистом виде выделен в 1828 Поссельтом и Рейманом. Его основной источник – табак (Nicotiana tabacum), годовое производство листьев которого превышает 5 млн. т. Никотин встречается также в разных видах плауна, хвоще полевом и некоторых других растениях. При курении бóльшая часть никотина разрушается или испаряется. Никотин – сильный яд. В малых количествах он стимулирует дыхание, но в больших – подавляет передачу импульса в симпатических и парасимпатических нервных узлах. Смерть наступает от прекращения дыхания. Никотин сильно влияет на сердечно-сосудистую систему, вызывая сужение периферических сосудов, тахикардию и подъем систолического и диастолического кровяного давления. Никотин (обычно в виде сульфата) используется как инсектицид в аэрозолях и порошках.

Пилокарпин.

Этот имидазольный алкалоид получают из листьев различных видов африканского кустарника Pilocarpus. Его гидрохлорид и нитрат – холиномиметические (действие аналогично возбуждению холинорецепторов) и миотические (сужающие зрачок с одновременным понижением внутриглазного давления) средства. Главное же использование пилокарпина – для лечения глаукомы. Он применяется также для усиления деятельности потовых и слюнных желез, при водянке на почве нефрита, при некоторых отравлениях (ртутью или свинцом) и др. Пилокарпин также вводят перорально или подкожно, параллельно с введением ганглиоблокаторов, чтобы стимулировать слюноотделение.

Резерпин.

Раувольфия – древнее лекарственное растение; сообщения о ее использовании датируются 1000 до н.э. В индуистской Аюрведе она рекомендуется для лечения дизентерии, змеиных укусов и как жаропонижающее. Гипотензивная (снижающая кровяное давление) активность корней Rauwolfia serpentina, обнаруженная в 1933, объясняется присутствием алкалоида резерпина. Резерпин проявляет также успокаивающее действие. Поэтому его иногда используют для снижения высокого кровяного давления и повышенной возбудимости при неврозах, истерии и стрессах. Побочные эффекты включают сонливость, брадикардию (уменьшение частоты сердечных сокращений), избыточное слюноотделение, тошноту, понос, усиленное отделение желудочного сока и депрессию.

Скополамин

является антихолинергическим агентом. Его часто используют для снятия спазмов кишечника при спастическом колите, гастроэнтерите и язве желудка, в качестве успокаивающего при психических возбуждениях. Благодаря антисекреторному действию скополамина его применяют для снижения мокротоотделения при анестезии (для преднаркоза и при операциях), для подавления секреции желудочного сока при лечении язвы желудка и для уменьшения выделений слизистой оболочки носа при простуде и аллергических заболеваниях:

Стрихнин.

Рвотный орех (чилибуха, Strychnos nux-vomica) содержит от 1,5 до 5% алкалоидов, главным образом стрихнина или бруцина (диметоксистрихнина). Стрихнин чрезвычайно токсичен, действует главным образом на спинной мозг, приводя к конвульсиям (судорогам), и используется для истребления вредных животных. Он применяется в медицине при параличах, связанных с поражениеми ЦНС, при хронических расстройствах ЖКТ и главным образом как общее тонизирующее при различных состояниях расстроенного питания и слабости, а также для физиологических и нейро-анатомических исследований.

Тубокурарин.

Кураре, известный яд, которым южноамериканские индейцы начиняют стрелы, является сухим экстрактом из коры и стеблей некоторых видов Strychnos (S. toxifera и др.). Различают четыре сорта кураре, получивших свое название в зависимости от способа расфасовки: калабаш-кураре («тыквенный», упакованный в небольших высушенных тыквах, т.е. калебассах), пот-кураре («горшочный», т.е. хранящийся в глиняных горшках), «мешочный» (в небольших плетеных мешочках) и тубо-кураре («трубочный», упакованный в бамбуковые трубки 25 см длиной). Поскольку кураре, расфасованный в бамбуковых трубках, обладал самым сильным фармакологическим действием, главный алкалоид был назван тубокурарином. Его гидрохлорид применяется в хирургии для расслабления скелетных мышц. Тубокураринхлорид используют также для лечения столбняка и конвульсий при отравлении стрихнином.

Хинидин

– диастереомер хинина – встречается в хинной коре (например, Cinchona succirubra) в количествах от 0,25 до 1,25%. Это антиаритмическое сердечное средство, применяемое для предупреждения фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии).

Хинин.

До Второй мировой войны хинин был единственным антималярийным препаратом. Когда доставка хинной коры с Явы была прервана войной, были предприняты чрезвычайные меры для получения синтетических антималярийных препаратов. Хинин применяют также для приготовления шипучих тонизирующих напитков. Недавно хинин снова приобрел значение как антималярийный препарат – для лечения устойчивой к хлорохину формы малярии (молниеносной трехдневной малярии).

Эметин

– главный алкалоид корня ипекакуаны (Cephaelis ipecacuanha или Cephaelis acuminata) и был выделен П.Пельтье и Ф.Мажанди в 1817. Его применяют для лечения амебной дизентерии, альвеолярной пиореи и других амебных болезней. Эметин является рвотным и отхаркивающим средством.

Эргоновин

(эргометрин, эргобазин). В Европе на протяжении более чем 1000 лет (вплоть до 20 в.) наблюдались периодические вспышки эрготизма. Болезнь характеризуется перемежающимися ощущениями жара и холода в конечностях с последующим онемением, судорогами и конвульсиями. Пораженную конечность приходилось ампутировать из-за развития сухой гангрены. Теперь известно, что эпидемии вызываются алкалоидами спорыньи Claviceps purpurea, паразитирующей на ржи (Secale cereale). Один из этих алкалоидов – эргоновин – стимулирует мышцы матки. Его применяют для предупреждения и лечения послеродовых воспалений, вызванных атонией матки (т.е. отсутствием физиологического тонуса).

Эфедрин.

Китайцы более 5000 лет используют ма-хуан – смесь надземных частей растений Ephedra equisentina, E. sinica и E. distachya. Главное действующее начало ма-хуана – алкалоид эфедрин. Он применяется как мидриатик и для расширения бронхов. Он возбуждает симпатическую нервную систему, вызывает сужение сосудов, стимулирует сердечную деятельность и на продолжительное время обеспечивает подъем кровяного давления. Раствор эфедрина (0,5–1,0%) используют при насморке. Эфедрин применяют также при бронхиальной астме, сенной лихорадке, неудержимом кашле, миастении и остановке сердца.

См. также АНТИБИОТИКИ; БИОХИМИЯ; ХИМИЯ; ХИМИЯ ОРГАНИЧЕСКАЯ; НАРКОМАНИЯ.

Это органические вещества, созданные природой. Они имеют сложную структуру и весьма неоднозначно влияют на работу организма. В их состав входит азот, который может быть по-разному встроен в формулу. Алкалоиды – это соединения, синтезируемые растениями. По строению они представляют собой азотсодержащие циклические соединения (АЦС).

Характеристика азотсодержащих соединений

Все алкалоиды близки по химическим свойствам: порошкообразные вещества кристаллической структуры, имеющие горький вкус, но без характерного запаха. Некоторые имеют слегка желтоватую окраску. Есть среди них и растворы, маслянистые на ощупь.

Больше всего алкалоидов содержат представители семейств маковых, пасленовых, лилейных, мареновых, сельдерейных, амариллисовых, бобовых, лютиковых. Содержание их тоже может значительно отличаться: от тысячных долей процента до 15-20% (например, в коре хинного дерева). Если растение содержит 1-2% АЦС, то уровень содержания алкалоидов считается высоким.

Алкалоиды могут быть распределены по всем частям растения (красавка обыкновенная или кавказская) или находиться только в одной части. Обычно один вегетативный или генеративный орган насыщен алкалоидами.

Растение может содержать несколько алкалоидов, обладающих разным строением. Так, в коробочке мака опийного присутствует 26, а в корнях раувольфии – 35 этих соединений. А вот клещевина отличается наличием в своем составе только одного представителя. Редкими обладателями органических соединений являются низшие растения, например, они встречаются в семействе плауновых (плаун-баренец).

Факторы внешней среды и количество алкалоидов

Факторы внешней среды играют не последнюю роль в накоплении этих соединений. Растения влажного тропического климата могут похвастаться самым высоким их содержанием.

Использование в медицинской практике

Алкалоиды являются лекарственным сырьем, которое используют в чистом виде или перерабатывают:

• незначительная часть сырья остается в аптеках, где из него готовят настои и отвары;
• другие растения идут на производство галеновых препаратов из исходного сырья;
• в чистом виде они выделяют путем химических реакций на нужды медицины.

В медицине чаще применяют соли алкалоидов: они хорошо растворимы и легче проникают в ткани и клетки (высокая биодоступность). АЦС «вмешиваются» в процессы, протекающие в организме, и лечат многие серьезные недуги.

Из огромного многообразия только 80 алкалоидов применяют в медицинской практике. Известно много случаев, когда ядовитое растительное вещество превращается в лекарство. Тут важна дозировка и обработка. Алкалоиды могут вызывать эффект:

• обезболивания (препараты мака);
• остановки кровотечения (препараты спорыньи);
• лечения нервных и сердечно-сосудистых заболеваний (препараты крестовника, эфедры);
• поднятия тонуса (чай, кофе, какао). Алкалоиды – достаточно «противоречивые» вещества, среди них можно встретить как лекарства, так и яды. Они избирательно влияют на функции определенных органов. Например, стрихнин и кофеин возбуждающе влияют на нервную систему, а морфин и скополамин обладают обратным эффектом; кокаин ослабляет чувствительность нервных окончаний и т. д.

Растения, содержащие алкалоиды, и их свойства

В большинстве своем ядовитое растительное вещество, правильно приготовленное, превращается в сильнодействующий лекарственный препарат.

Это лишь небольшой перечень растений, которые содержат уникальные вещества. С одной стороны, являющиеся сильнейшими ядами, а с другой – стоящие на страже нашего здоровья.

В химии алкалоиды получают разными методами. Обычно приготовленное сырье измельчается и проходит через органические растворители. После очистки смесь вливают кислоты. Вступая с ними в химическую реакцию, они превращаются в соли, выпадая в осадок. Затем их промывают водой и цикл повторяют неоднократно для очистки и избавления от примесей. Так создается чистое и концентрированное вещество.

Наши любимые напитки как источник алкалоидов

Среди людей много любителей чая и кофе. Употребляя их, мы не всегда задумываемся, откуда берется бодрость после их применения. Нас тянет к тонизирующим напиткам, они придают нам сил. И все это из-за кофеина. И чем напиток ароматнее, тем больше в нем кофеина.

Чай содержит от 1 до 4% кофеина. Чем позже собраны чайные листочки, тем большее содержание в них алкалоида. Есть сорта чая, где кофеина даже больше, чем в кофе. Если есть проблемы с сердцем, то меньше всего возбуждающего вещества в парагвайском чае матэ, затем идут цейлонский и европейский чай. А самый богатый в процентном соотношении китайский чай. Делайте выводы.

Цвет чая не зависит от содержащихся в нем алкалоидов, он зависит от процессов ферментации. Чаи в пакетиках содержат совсем мало веществ этой группы, поэтому не пытайтесь проснуться и быть бодрым, выпив чай с пакетиком «Липтон». А вот зеленый чай – это настоящий источник энергии. И ни один чай, заваренный из чайного листа, не принесет вам успокоения или сон.

Многие из нас, особенно молодежь, являются фанатами кока-колы. Она содержит не только кофеин, но и теобромин. За счет этого активируется сердечная и нервная деятельность, возбуждение нервной системы. Мы любим шипучий напиток за то, что он помогает нам быть активнее и веселее смотреть на жизнь.

Кофеин придает горький привкус кофе. На самом деле его состав довольно сложен, но нас интересует жизненная энергия, а значит, и стимулирующий алкалоид. Процентное содержание разных видов кофе (в расчете на сухое вещество):

• Арабика 0,6 – 1,2.
• Робуста 1,8 – 3.
• Либерика – 1,2 – 1,5.

Количество кофеина напрямую зависит от сорта. Когда оценивается качество сырья, не последнюю роль уделяют его содержанию.

Образование алкалоидов связано с разложением аминокислот. Растение – основной источник АЦС, но не единственный. Например, тропические лягушки тоже способны вырабатывать свой особый алкалоид. У человека вырабатываются вещества, похожие по составу на алкалоиды, но имеющие гормональную природу: серотонин и адреналин.

Как происходит отравление алкалоидами

Эти вещества в малых дозах могут принести пользу, а в больших нанести серьезный вред. К тому же некоторые люди хорошо не знают растения и могут случайно съесть непонятную ягодку или веточку, что ведет к крайне серьезным последствиям. Понятие «алкалоиды, что такое отравление» стоят очень близко.

Поставить диагноз отравлением АЦС сразу трудно, т. к. их действие избирательно, и неизвестно, на какие органы или их функции они подействовали. Есть отдельные симптомы, по которым можно предположить, что в организм попали именно эти вещества:

• зрачки сужаются или расширяются,
• судороги конечностей,
• возбужденное состояние,
• учащенное сердцебиение,
• затрудненное глотание, возможна одышка,
• нарушение зрения или координации,
• возможно изменение сознания и появление видений, сухая и горячая кожа.

Отравится алкалоидами невозможно при вдыхании, при проникновении через кожу, при наличии ранок или порезов. Обычно они не обладают местным действием.

Отравление алкалоидами разной химической природы требует разного противоядия:

• Морфин и опий: при передозировке наблюдается сонливость и слабость, которая переходит в кому и остановку дыхания. Может быть рвота, задержка дефекации. Зрачки не реагируют на свет. Обильное потоотделение, конечности синюшные и холодные. Пульс сбивается и замедляется. Желудок промывается неоднократно, несколько раз в сутки 0,1%-ным раствором марганцовки или 0,5%-ным раствором танина. АЦС хорошо выделяются за счет слизистой оболочки желудка. Специфического противоядия нет. Лечение симптоматическое и проводится в больнице.
• Атропин: появляется головокружение, тошнота, рвота, сухость во рту. На коже лица появляются пигментные пятна. Наблюдается учащенный пульс и расширение зрачков. Больной может бредить и находиться в возбужденном состоянии. Возбуждение может перейти в кому и остановку дыхания. Незамедлительная помощь – промывание желудка 0,5%-ным раствором танина или использование рвотных средств. На голову помещают пузырь со льдом. Лечение проводится в условиях стационара. Больному вводят антидот (противоядие). Используют средства, направленные на симуляцию дыхательного центра.
• Кофеин: редкая форма отравления, при котором наблюдается возбуждение, бессонница, учащенный пульс, боли за грудиной. Возможны судороги и частое мочеиспускание. Промывают желудок, назначают солевое слабительное. Если возбуждение не проходит, то применяют сильные успокоительные средства.
• Стрихнин: при отравлении периоды судорог сменяются расслаблением. Человек находится в сознании. Наступление смерти возможно из-за асфиксии (остановка дыхания при недостатке кислорода). Лечение проводится в стационаре: под наркозом промывается желудок, в последующем рекомендуется прием солевого слабительного.

Алкалоиды — это особая группа органических азотсодержащих соединений основного характера, встречающихся в растительных организмах и обладающих сильным физиологическим действием.

Термин «алкалоид» — «щелочеподобный» (от арабского «alcali» — щелочь и греческого «eidos» — подобный) предложил в 1819 году немецкий ученый К. Мейснер. Название указывает на основной характер соединений.

В природе существует множество различных веществ, содержащих в своей структуре азот. Например, в растениях встречаются простейшие амины (метиламин, диметиламин, различные аминокислоты), которые обладают ярко выраженными основными свойствами, но не относятся к алкалоидам.

Существуют также природные соединения (протеиногенные амины), которые занимают положение между алкалоидами и другими азотистыми соединениями.

История изучения алкалоидов

Алкалоиды издавна применялись в народной медицине. Более 400 лет известны лечебные (противомалярийные) свойства коры хинного дерева. Отваром этой коры от малярии была вылечена королева Перу графиня Чинчон, в честь которой растение получило название Cinchona – цинхона.

Первые исследования в области изучения алкалоидов относятся к началу XIX века. В 1806 году немецкий фармацевт Ф. В. Сертюрнер выделил из опия (высохшего млечного сока мака) в чистом виде и изучил снотворное действие алкалоида, названного им «морфин» (в честь греческого бога сна Морфея).

Большой вклад в изучение алкалоидов внесли русские ученые. В 1816 г. профессор Харьковского университета Ф.И. Гизе из коры хинного дерева выделил в чистом виде хинин. В Европе это открытие осталось неизвестным.

Несколько позднее французские химики Пелетье и Кавенту повторно открыли хинин и доказали, что он является основным действующим веществом коры хинного дерева. Этим ученым принадлежит также честь открытия алкалоидов семян чилибухи — стрихнина и бруцина. За открытие хинина Пелетье и Кавенту во Франции поставлен памятник.

Установление структуры алкалоидов стало возможным только на основе теории химического строения, которую предложил А.М. Бутлеров. Ученик Бутлерова академик А.М. Вишнеградский изучил строение многих алкалоидов — производных пиридина и хинолина.

В связи с началом первой мировой войны потребовалось большое количество обезболивающих и противошоковых препаратов. Химики А.М. Родионов и А.Е. Чичибабин в 1914 году разработали промышленный способ получения алкалоидов из опия. Эти ученые являются основоположниками химико-фармацевтической промышленности в России.

Огромная заслуга в изучении алкалоидов принадлежит А.П. Орехову, организовавшему при ВНИХФИ (г. Москва) отдел, который занимался изучением алкалоидов. За 10 лет (1928-1939 гг.) этим отделом было открыто и изучено около 100 новых алкалоидов.

А.П. Орехов создал новое комплексное направление в науке, которое включает поиск алкалоидоносных растений, разработку методов анализа, изучение фармакологического действия и промышленный выпуск препаратов на основе алкалоидов. Его монография «Химия алкалоидов» (1938 г.) не потеряла своего значения и в настоящее время.

Исследования А.П. Орехова продолжили его ученики: С.Ю. Юнусов, А.М. Рабинович, А.С. Садыков и др. С.Ю. Юнусов возглавил Институт химии растительных веществ Академии наук Узбекистана. В этом институте изучены многие алкалоидоносные растения азиатской флоры (эфедра хвощевая и др.).

В Пятигорской фармацевтической академии под руководством профессора Д.А. Муравьевой детально изучены растения из рода крестовник (Senecio) и их основные алкалоиды платифиллин и сенецифиллин.

Исследования алкалоидов проводятся и зарубежными учеными — в Японии, Канаде, Англии, Индонезии, Индии, Бирме. Так, английский биохимик Р. Робинсон (Оксфордский университет) разработал теорию биосинтеза тропановых алкалоидов в растениях.

Распространение алкалоидов в растительном мире

По современным представлениям растения, содержащие алкалоиды, составляют около 10 % всей мировой флоры. Наиболее широко алкалоиды распространены у покрытосеменных растений. Особенно богаты алкалоидами растения семейств маковые (Papaveraceae), пасленовые (Solanaceae), бобовые (Fabaceae), кутровые (Аросупасеае), мареновые (Rubiaceae), лютиковые (Ranunculaceae), логаниевые (Loganiaceae) и др. В зависимости от количества родов и видов растений, содержащих алкалоиды, все семейства делят на 3 группы:

• высокоалкалоидные семейства — содержат не менее 20 % родов, содержащих алкалоидоносные виды растений;
• среднеалкалоидоносные семейства — содержат от 10 до 20 % родов, имеющих алкалоидоносные виды;
• малоалкалоидоносные семейства – содержат от 1 до 10 % родов с алкалоидоносными видами растений.

В растениях алкалоиды находятся в виде солей органических и неорганических кислот (лимонной, щавелевой, яблочной, уксусной, фосфорной и т.д.), растворенных в клеточном соке.

Обычно содержание алкалоидов в растениях невелико и составляет 0,01-0,1 %. Если в растении накапливается 1-3 % алкалоидов, сырье считается высокоалкалоидным. Только некоторые растения, например культивируемые сорта хинного дерева, накапливают в коре до 15-20 % алкалоидов. Большинство растений содержат несколько алкалоидов (катарантус розовый — более 60). Чаще всего, в растении количественно преобладает один или 2-3 алкалоида, содержание других значительно меньше. Алкалоиды одного растения, как правило, имеют довольно близкое строение.

Алкалоиды накапливаются в листьях, плодах, семенах, коре, подземных органах. У некоторых растений алкалоиды содержатся во всех частях в значительных количествах (красавка). Но у большинства алкалоиды преобладают только в каком-либо одном органе или части растения. Так, например, в чае китайском алкалоиды накапливаются в листьях, в дурмане индейском, чилибухе – в плодах или семенах, в раувольфии, безвременнике – в подземных органах.

Различные части растения отличаются не только по количественному содержанию алкалоидов, но и по качественному составу. Например, у термопсиса ланцетного в траве преобладает алкалоид термопсин, а в семенах – цитизин.

Значение для жизни растений

Биологические функции алкалоидов пока до конца не выяснены. В последнее время считают, что алкалоиды:

• участвуют в обмене веществ;
• являются стимуляторами и регуляторами роста;
• выполняют защитную роль.

Биосинтез алкалоидов

Большинство алкалоидов образуются из аминокислот. В зависимости от происхождения и местоположения атома азота в структуре молекулы, все алкалоиды делят на три группы:

• истинные алкалоиды – соединения, которые образуются из аминокислот и содержат атом азота в составе гетероцикла;
• протоалкалоиды – соединения, которые образуются из аминокислот, но не имеют гетероциклов и содержат алифатический атом азота в боковой цепи;
• псевдоалкалоиды – азотсодержащие соединения терпеновой и стероидной природы, образуются из кислоты мевалоновой по типу синтеза изопреноидов.

Сырьевая база растений, содержащих алкалоиды

Сырьевая база обеспечена преимущественно за счет культивируемых видов и импорта. Заготавливаемые дикорастущие растения немногочисленны.

Дикорастущие растения, содержащие алкалоиды, встречаются большей частью на юге России:

• на юге европейской части России растут: в лесной зоне — барвинок малый; в лесной и лесостепной — дурман обыкновенный; в лесостепной — барбарис обыкновенный; в степной — мачок желтый; в зоне степей и полупустынь — гармала обыкновенная; в зоне полупустынь — анабазис безлистный;
• на юге европейской части России и Сибири в степной зоне растет термопсис ланцетный;
• на всей европейской территории России и в Сибири, за исключением тундровой зоны и зоны полупустынь, растет белена черная;
• на севере, в тундровой и лесотундровой зоне России растет баранец обыкновенный;
• в европейской части России и Сибири почти во всех зонах растут кубышка желтая, чемерица Лобеля, чистотел большой. Эти растения имеют обеспеченную сырьевую базу;
• только на Кавказе растут безвременник великолепный, крестовник плосколистный, красавка обыкновенная.

Растения-алкалоидоносы из тропических и субтропических зон стран Центральной и Южной Америки, Индии, Индонезии, Индокитая, Австралии и Новой Зеландии на территории России культивируют в Краснодарском крае. Это дурман индейский, перец стручковый, паслен дольчатый, маклейя сердцевидная и м. мелкоплодная, катарантус розовый, чай китайский.

На территории России выращивают мак снотворный. Родина этого растения неизвестна, предположительно — страны Азии. Выращивают только масличные сорта мака, выращивать опийные сорта запрещено Всемирной организацией здравоохранения. Регионы культуры — Поволжье, Воронежская область, Западная Сибирь и др.

Культивируют в России не только растения зарубежной флоры, но и виды, не имеющие обеспеченной сырьевой базы. Это барбарис обыкновенный, белена черная, дурман обыкновенный, красавка обыкновенная, крестовник плосколистный, мачок желтый. Регион культуры — Краснодарский край. Спорынью выращивают в Новосибирской области.

Для получения препаратов в Россию импортируют сырье чилибухи, кофейного дерева, шоколадного дерева, раувольфии змеиной, хинного дерева, термопсиса очередноцветкового, софоры толстоплодной, унгернии Виктора и у. Северцова, эфедры хвощевой, пассифлоры воплощенной, стефании гладкой. Закупаются индивидуальные алкалоиды и готовые препараты на их основе.

Особенности сбора, сушки и хранения сырья, содержащего алкалоиды

Сбор сырья проводят в фазу максимального накопления алкалоидов, учитывая онтогенетические факторы и факторы внешней среды. Заготовку сырья проводят по общим правилам в разные сроки вегетации, в зависимости от вида сырья.

Заготовка сырья

траву термопсиса ланцетного (Herba Thermopsidis lanceolatae), траву термопсиса очередноцветкового (Herba Thermopsidis alterniflorae), траву гармалы обыкновенной (Herba Pegani harmalae), траву маклейи (Herba Macleayae), траву мачка желтого (Herba Glaucii flavi);

траву чистотела (Herba Chelidonii), траву барвинка малого (Herba Vincae minoris);

траву пассифлоры (Herba Passiflorae), траву паслена дольчатого (Herba Solani laciniati), траву крестовника плосколистного (Herba Senecionis platyphylloidis);

траву красавки (Herba Belladonnae);

траву софоры толстоплодной (Herba Sophorae pachycarpae), побеги эфедры хвощевой (Cormi Ephedrae equisetinae), побеги анабазиса (Cormi Anabasidis);

траву баранца обыкновенного (Herba Huperziae selaginis).

• Листья собирают, как правило, в фазу цветения: листья барбариса обыкновенного (Folia Berberidis vulgaris), листья красавки (Folia Belladonnae), листья дурмана обыкновенного (Folia Stramonii), листья унгернии Виктора (Folia Ungerniae victoris), листья унгернии Северцова (Folia Ungerniae sewertzowii), листья белены (Folia Hyoscyami), листья катарантуса розового (Folia Catharanthi rosei), листья чая (Folia Theae).
• Плоды и семена собирают в фазу созревания (плодоношения): плоды дурмана индейского (Fructus Daturae innoxiae), семена дурмана индейского (Semina Daturae innoxiae), плоды перца стручкового (Fructus Capsici), семена термопсиса ланцетного (Semina Thermopsidis lanceolatae).
• Заготовку подземных органов проводят осенью: корни красавки (Radices Belladonnae), корни барбариса обыкновенного (Radices Berberidis vulgaris), корневища кубышки желтой (Rhizomata Nupharis lutei), клубни с корнями стефании гладкой (Tubera cum radicibus Stephaniae glabrae).

Исключение: клубнелуковицы безвременника (Bulbotubera Colchici) собирают в период цветения, корневища с корнями чемерицы Лобеля (Rhizomata cum radicibus Veratri lobeliani) собирают весной или осенью. Корни раувольфии змеиной (Radices Rauwolfiae serpentinae) поступают по импорту.

Сырье ядовито, поэтому все этапы заготовительного процесса (сбор, первичную обработку, сушку и доведение сырья до стандартного состояния) выполняют только взрослые люди, прошедшие специальный инструктаж. Работу проводят с соблюдением мер предосторожности. Например, работу с сырьем, содержащим тропановые алкалоиды, необходимо проводить в перчатках, нельзя касаться лица и глаз, т.к. тропановые алкалоиды вызывают расширение зрачка и повышают внутриглазное давление. При работе с высушенным сырьем чемерицы надевают марлевые повязки или респираторы, т.к. возможно сильное раздражение органов дыхания.

Сушка сырья

Сушат сырье сразу после сбора в сушилках при температуре 40-60 ºС. Допускается воздушно-теневая сушка, а для отдельных видов сырья — солнечная (сырье анабазиса безлистного, гармалы обыкновенной, паслена дольчатого, софоры толстоплодной, термопсисов, эфедры хвощевой и др.). В свежем виде используют клубнелуковицы безвременника великолепного.

Хранение сырья

Хранят сырье отдельно от других видов, семена чилибухи, клубнелуковицы безвременника хранят по списку А, остальные виды сырья — по списку Б. Сроки годности сырья строго индивидуальны, в основном до 5 лет.

Пути использования сырья, содержащего алкалоиды

Сырье и сборы, содержащие алкалоиды, не входят в ассортимент безрецептурного отпуска из аптек, кроме травы чистотела (приказ МЗСР РФ № 587 от 13.09.2005).

• настои (трава чистотела, трава термопсиса ланцетного);
• отвары (трава баранца обыкновенного).

• настойки (листья красавки, листья барбариса обыкновенного, плоды перца стручкового);
• экстракты сухие (трава красавки, трава термопсиса ланцетного);
• экстракты густые (трава красавки, плоды перца стручкового);
• экстракты жидкие (трава пассифлоры, корневища и корни гидрастиса (желтокорня) канадского);
• масло беленное;
• масло дурманное.

• атропина сульфат (трава и корни красавки);
• берберина бисульфат (корни барбариса обыкновенного);
• физостигмина салицилат (семена физостигмы) и др.

• капли Зеленина (входит настойка красавки);
• «Бекарбон» (входит экстракт красавки);
• «Беллоид» (входит сумма алкалоидов красавки);
• «Бепасал» (входит экстракт красавки и папаверина гидрохлорид);
• «Беллатаминал» (входит экстракт красавки и эрготамина тартрат);
• «Аэрон» (входит скополамина камфорат и гиосциамина камфорат);
• пластырь перцовый (содержит густые экстракты перца стручкового и красавки);
• «Капсин», «Салинимент», линимент метилсалицилата сложный (содержат масло беленное или масло дурманное) и др.

• препараты стероидных гормонов (кортизон и прогестерон) из алкалоидов травы паслена дольчатого;
• апоморфина гидрохлорид, этилморфина гидрохлорид (на основе морфина);
• гоматропина гидробромид (на основе атропина);
• «Кавинтон» («Винпоцетин») (полусинтетический препарат на основе алкалоида травы барвинка малого винкамина).